Quimicamente, as sulfonamidas constituem um grupo de compostos que se apresentam como pós cristalinos, de sabor amargo e relativamente insolúveis em água, todas derivadas da sulfanilamida (amida do ácido p-aminobenzenossulfônico).
A grande maioria das bactérias e alguns outros microrganismos tem a seguinte via metabólica:
As sulfonamidas atuam sobre as bactérias através de inibição competitiva (ou antagonismo metabólico) da diidropepteroato-sintetase, a enzima bacteriana responsável pela incorporação de PABA ao ácido diidropteróico.
As sulfonamidas são bacteriostáticos de amplo espectro, sendo mais eficientes no tratamento das infecções agudas, onde os mecanismos humorais e celulares de defesa se mostram mais ativos, propiciando a remoção dos microrganismos “inativados”. A sensibilidade bacteriana é variável em função da resistência, mas pode atuar contra certos Gram-positivos (Streptococcus, Staphylococcus, Bacillus, Clostridium e Nocardia), Gram-negativos (Salmonella, E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Pasteurella e Proteus), algumas rickettsias, protozoários (Toxoplasma e Eimeria) e Nocardia; são descritos ainda na literatura possíveis efeitos sobre actinomicose, actinobacilose e brucelose. Na prática, as sulfonamidas têm sido primariamente indicadas para o tratamento de infecções cutâneas, gastrointestinais e urinárias.
A resistência bacteriana às sulfonamidas é, infelizmente, um fato comum e crescente, principalmente decorrente de seu uso indiscriminado ao longo dos anos. Os principais mecanismos desta resistência são:
Resistência natural: Bactérias que não necessitam sintetizar seu próprio ácido fólico, podendo utilizar o folato pré-formado. Ex.: Gênero Leptospira;
Adaptação enzimática: Os microrganismos passam a utilizar vias metabólicas alternativas para a obtenção de metabólitos essenciais, inativam a droga ou alteram seus processos enzimáticos, determinando um aumento da síntese dos mesmos. A seleção de cepas resistentes e a transferência mediada pelo fator R são os principais mecanismos desta adaptação.
SINÉRGICOS, ANTAGONISTAS E INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
a. Sinérgicos:
O trimetoprim é um bactericida que, quando usado conjuntamente com as sulfas, faz com que a associação tenha também este caráter. É o principal sinérgico das sulfonamidas, inibindo a enzima diidrofolase-redutase (responsável pela conversão de ácido diidrofólico em tetraidrofólico) e determinando, em associação com estas, um bloqueio seqüencial da via metabólica bacteriana. Em outros países, existe um similar do trimetoprim, o ormetoprim, com características semelhantes. A pirimetamida é outra droga com mesmo efeito, mas menos potente e mais tóxica, sendo usada atualmente apenas para o combate de certos protozoários.
OBS.: A meia-vida plasmática do trimetoprim é variável de acordo com a espécie:
Como pode ser visto acima, deduz-se que o uso do trimetoprim em ruminantes é pouco efetivo, devido à sua rápida sua eliminação do plasma, embora os níveis teciduais permaneçam por períodos um pouco maiores.
b. Antagonistas:
São antagônicas das sulfas todas as drogas que possuam PABA ou moléculas similares em suas fórmulas, das quais se destacam anestésicos locais, vitaminas do complexo B, derivados da metilxantina (cafeína, teofilina e teobromina) e algumas proteínas (p.ex. gelatinas e proteínas séricas).
c. Interações medicamentosas adversas:
Analgésicos e antinflamatórios (indometacina, fenilbutazona e salicilatos): Aumentam a potência e reduzem a meia-vida plasmática da sulfa;
Antiácidos: Diminuem a biodisponibilidade da sulfa se administrados concomitantemente;
Anticonvulsivantes e digitálicos: São potencializados pela sulfa por serem deslocados de suas ligações a proteínas plasmáticas;
Ferro e metais pesados: Incompatibilidade química (precipitação);
Mandelamina e ciclosporina: Aumentam o risco de nefrotoxicidade das sulfas.
CLASSIFICAÇÃO:
A classificação das sulfonamidas adotada pelos diversos autores é extremamente variada. Em linhas gerais, podem ser divididas nos seguintes grupos:
Sulfonamidas sistêmicas de curta ação: Têm rápida absorção e excreção, exigindo intervalos entre doses de 4 a 6 horas. São utilizadas principalmente em terapêutica massal de aves e coelhos (infecções entéricas e sistêmicas) e em herbívoros (infecções sistêmicas). Não devem ser usadas isoladamente em carnívoros, pois podem causar cristalúria. Como têm atividade bacteriana fraca, devem ser associadas entre si. Bases principais: Sulfametazina, sulfamerazina, sulfaquinoxalina, sulfacloropiridazina, sulfadiazina, sulfanilamida, sulfatiazol, sulfisoxazol, sulfametizol e sulfacetamida;
Sulfonamidas sistêmicas de ação intermediária: São rapidamente absorvidas e têm eliminação mais lenta que as anteriores, podendo ser administradas, dependendo da base, a intervalos de 8 a 24 horas. São indicadas para o tratamento de infecções urinárias, entéricas e sistêmicas, sobretudo aquelas que exigem tratamento mais longo. Podem ser usadas em todas as espécies, incluindo carnívoros, pois seu tempo de eliminação prolongado não favorece o aparecimento de cristalúria. Neste grupo estão o sulfametoxazol, sulfafenazol, sulfamoxol, sulfametoxina e sulfametonidina;
Sulfonamidas sistêmicas de ação prolongada: Têm eliminação ultralenta, com meia-vida plasmática variando entre 17 e 150 horas. Apesar de ideais para carnívoros e cômodas para administrar, pelo grande intervalo entre doses, estas sulfas determinam níveis plasmáticos baixos, não penetram no líquido cefalorraquidiano e, na presença de insuficiência renal, podem determinar quadros de intoxicação grave. Bases: Sulfadoxina, sulfametoxipirazina e sulfadimetoxina;
Sulfonamidas de uso entérico: São aquelas que, devido a sua baixíssima absorção, têm sua ação restrita ao trato gastrointestinal. Após ingeridas, são hidrolisadas no lúmen do cólon em sulfanilamida ativa. Bases: Sulfaguanidina, ftalilsulfatiazol, succinilsulfatiazol, ftalilsulfacetamida e nitrossulfatiazol.
Sulfonamidas de uso tópico: São aquelas que, por serem pouco absorvidas e não irritantes para tecidos delicados, são indicadas para uso oftalmológico (sulfacetamida) ou em queimaduras (mafenida e sulfadiazina argêntica).
FARMACOCINÉTICA:
a. Absorção e vias de administração:
Todas as sulfonamidas de uso sistêmico são prontamente absorvidas pelo trato gastrointestinal. As principais vias de administração são:
Oral: Usada em terapêutica massal ou individual. A administração de produtos que contenham um corretivo é fundamental, pois sabor amargo das bases pode reduzir o consumo de água pelo animal, acarretando em baixa ingestão da droga e desidratação, o que aumenta o risco de intoxicação. Herbívoros adultos só devem receber sulfas por esta via quando o objetivo terapêutico for a redução da flora do trato gastrointestinal, pois em outros casos esta redução pode determinar sérios problemas ao metabolismo do animal. Nos eqüinos, além da redução da flora, há também pouca absorção, pois a droga se liga a certas moléculas do conteúdo estomacal, tornando-se inabsorvível;
Endovenosa: Os sais sódicos, quando administrados por esta via, determinam níveis plasmáticos rápidos, mas de curta duração. A via, pela possibilidade de ocorrência de efeitos colaterais sérios, deve ser reservada somente para infecções graves e apenas para as primeiras administrações, continuando-se o tratamento por outra qualquer. A injeção deve ser lenta (mínimo de 10 minutos) e sempre dentro da veia, pois quando erroneamente aplicada no sítio perivascular pode determinar irritação e necrose;
Intramuscular: Embora existam apresentações apropriadas para esta via, quase sempre ocorrem irritação e necrose no sítio da injeção, principalmente em suínos e eqüinos;
Intraperitoneal: Via de boa absorção, mas que deve ser evitada, sobretudo quando a solução utilizada for muito alcalina.;
Intra-uterina: A associação da uréia a uma sulfa é foi utilizada, durante muito tempo, para tratamentos locais de infecções uterinas. A uréia aumenta a solubilidade da droga, inibe sua ligação a proteínas e neutraliza certos antagonistas da mesma. Hoje, com o surgimento de novas drogas e métodos mais adequados, a associação está em completo desuso;
Intramamária: A utilização de sulfonamidas em tratamentos de mamite tem uma eficiência variável de acordo com a susceptibilidade do agente, mas no geral não constituem a primeira escolha.
A grande maioria das bactérias e alguns outros microrganismos tem a seguinte via metabólica:
ÁCIDO PARAMINOBENZÓICO (PABA) + PTERIDINA→
|
ÁCIDO
DIIDROPTERÓICO → ÁCIDO DIIDROFÓLICO →
|
ÁCIDO TETRAIDROFÓLICO → ÁCIDO FÓLICO →
|
BASES
PÚRICAS E PIRIMÍDICAS → DNA E RNA
|
As sulfonamidas atuam sobre as bactérias através de inibição competitiva (ou antagonismo metabólico) da diidropepteroato-sintetase, a enzima bacteriana responsável pela incorporação de PABA ao ácido diidropteróico.
As sulfonamidas são bacteriostáticos de amplo espectro, sendo mais eficientes no tratamento das infecções agudas, onde os mecanismos humorais e celulares de defesa se mostram mais ativos, propiciando a remoção dos microrganismos “inativados”. A sensibilidade bacteriana é variável em função da resistência, mas pode atuar contra certos Gram-positivos (Streptococcus, Staphylococcus, Bacillus, Clostridium e Nocardia), Gram-negativos (Salmonella, E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Pasteurella e Proteus), algumas rickettsias, protozoários (Toxoplasma e Eimeria) e Nocardia; são descritos ainda na literatura possíveis efeitos sobre actinomicose, actinobacilose e brucelose. Na prática, as sulfonamidas têm sido primariamente indicadas para o tratamento de infecções cutâneas, gastrointestinais e urinárias.
A resistência bacteriana às sulfonamidas é, infelizmente, um fato comum e crescente, principalmente decorrente de seu uso indiscriminado ao longo dos anos. Os principais mecanismos desta resistência são:
Resistência natural: Bactérias que não necessitam sintetizar seu próprio ácido fólico, podendo utilizar o folato pré-formado. Ex.: Gênero Leptospira;
Adaptação enzimática: Os microrganismos passam a utilizar vias metabólicas alternativas para a obtenção de metabólitos essenciais, inativam a droga ou alteram seus processos enzimáticos, determinando um aumento da síntese dos mesmos. A seleção de cepas resistentes e a transferência mediada pelo fator R são os principais mecanismos desta adaptação.
SINÉRGICOS, ANTAGONISTAS E INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
a. Sinérgicos:
O trimetoprim é um bactericida que, quando usado conjuntamente com as sulfas, faz com que a associação tenha também este caráter. É o principal sinérgico das sulfonamidas, inibindo a enzima diidrofolase-redutase (responsável pela conversão de ácido diidrofólico em tetraidrofólico) e determinando, em associação com estas, um bloqueio seqüencial da via metabólica bacteriana. Em outros países, existe um similar do trimetoprim, o ormetoprim, com características semelhantes. A pirimetamida é outra droga com mesmo efeito, mas menos potente e mais tóxica, sendo usada atualmente apenas para o combate de certos protozoários.
OBS.: A meia-vida plasmática do trimetoprim é variável de acordo com a espécie:
Homem:
10,6 h Suínos:
2-2,5 h
Eqüídeos:
3,8 h Bovinos:
1,0 h
Cães: 3,0
h Caprinos:
0,65 h
Como pode ser visto acima, deduz-se que o uso do trimetoprim em ruminantes é pouco efetivo, devido à sua rápida sua eliminação do plasma, embora os níveis teciduais permaneçam por períodos um pouco maiores.
b. Antagonistas:
São antagônicas das sulfas todas as drogas que possuam PABA ou moléculas similares em suas fórmulas, das quais se destacam anestésicos locais, vitaminas do complexo B, derivados da metilxantina (cafeína, teofilina e teobromina) e algumas proteínas (p.ex. gelatinas e proteínas séricas).
c. Interações medicamentosas adversas:
Analgésicos e antinflamatórios (indometacina, fenilbutazona e salicilatos): Aumentam a potência e reduzem a meia-vida plasmática da sulfa;
Antiácidos: Diminuem a biodisponibilidade da sulfa se administrados concomitantemente;
Anticonvulsivantes e digitálicos: São potencializados pela sulfa por serem deslocados de suas ligações a proteínas plasmáticas;
Ferro e metais pesados: Incompatibilidade química (precipitação);
Mandelamina e ciclosporina: Aumentam o risco de nefrotoxicidade das sulfas.
CLASSIFICAÇÃO:
A classificação das sulfonamidas adotada pelos diversos autores é extremamente variada. Em linhas gerais, podem ser divididas nos seguintes grupos:
Sulfonamidas sistêmicas de curta ação: Têm rápida absorção e excreção, exigindo intervalos entre doses de 4 a 6 horas. São utilizadas principalmente em terapêutica massal de aves e coelhos (infecções entéricas e sistêmicas) e em herbívoros (infecções sistêmicas). Não devem ser usadas isoladamente em carnívoros, pois podem causar cristalúria. Como têm atividade bacteriana fraca, devem ser associadas entre si. Bases principais: Sulfametazina, sulfamerazina, sulfaquinoxalina, sulfacloropiridazina, sulfadiazina, sulfanilamida, sulfatiazol, sulfisoxazol, sulfametizol e sulfacetamida;
Sulfonamidas sistêmicas de ação intermediária: São rapidamente absorvidas e têm eliminação mais lenta que as anteriores, podendo ser administradas, dependendo da base, a intervalos de 8 a 24 horas. São indicadas para o tratamento de infecções urinárias, entéricas e sistêmicas, sobretudo aquelas que exigem tratamento mais longo. Podem ser usadas em todas as espécies, incluindo carnívoros, pois seu tempo de eliminação prolongado não favorece o aparecimento de cristalúria. Neste grupo estão o sulfametoxazol, sulfafenazol, sulfamoxol, sulfametoxina e sulfametonidina;
Sulfonamidas sistêmicas de ação prolongada: Têm eliminação ultralenta, com meia-vida plasmática variando entre 17 e 150 horas. Apesar de ideais para carnívoros e cômodas para administrar, pelo grande intervalo entre doses, estas sulfas determinam níveis plasmáticos baixos, não penetram no líquido cefalorraquidiano e, na presença de insuficiência renal, podem determinar quadros de intoxicação grave. Bases: Sulfadoxina, sulfametoxipirazina e sulfadimetoxina;
Sulfonamidas de uso entérico: São aquelas que, devido a sua baixíssima absorção, têm sua ação restrita ao trato gastrointestinal. Após ingeridas, são hidrolisadas no lúmen do cólon em sulfanilamida ativa. Bases: Sulfaguanidina, ftalilsulfatiazol, succinilsulfatiazol, ftalilsulfacetamida e nitrossulfatiazol.
Sulfonamidas de uso tópico: São aquelas que, por serem pouco absorvidas e não irritantes para tecidos delicados, são indicadas para uso oftalmológico (sulfacetamida) ou em queimaduras (mafenida e sulfadiazina argêntica).
FARMACOCINÉTICA:
a. Absorção e vias de administração:
Todas as sulfonamidas de uso sistêmico são prontamente absorvidas pelo trato gastrointestinal. As principais vias de administração são:
Oral: Usada em terapêutica massal ou individual. A administração de produtos que contenham um corretivo é fundamental, pois sabor amargo das bases pode reduzir o consumo de água pelo animal, acarretando em baixa ingestão da droga e desidratação, o que aumenta o risco de intoxicação. Herbívoros adultos só devem receber sulfas por esta via quando o objetivo terapêutico for a redução da flora do trato gastrointestinal, pois em outros casos esta redução pode determinar sérios problemas ao metabolismo do animal. Nos eqüinos, além da redução da flora, há também pouca absorção, pois a droga se liga a certas moléculas do conteúdo estomacal, tornando-se inabsorvível;
Endovenosa: Os sais sódicos, quando administrados por esta via, determinam níveis plasmáticos rápidos, mas de curta duração. A via, pela possibilidade de ocorrência de efeitos colaterais sérios, deve ser reservada somente para infecções graves e apenas para as primeiras administrações, continuando-se o tratamento por outra qualquer. A injeção deve ser lenta (mínimo de 10 minutos) e sempre dentro da veia, pois quando erroneamente aplicada no sítio perivascular pode determinar irritação e necrose;
Intramuscular: Embora existam apresentações apropriadas para esta via, quase sempre ocorrem irritação e necrose no sítio da injeção, principalmente em suínos e eqüinos;
Intraperitoneal: Via de boa absorção, mas que deve ser evitada, sobretudo quando a solução utilizada for muito alcalina.;
Intra-uterina: A associação da uréia a uma sulfa é foi utilizada, durante muito tempo, para tratamentos locais de infecções uterinas. A uréia aumenta a solubilidade da droga, inibe sua ligação a proteínas e neutraliza certos antagonistas da mesma. Hoje, com o surgimento de novas drogas e métodos mais adequados, a associação está em completo desuso;
Intramamária: A utilização de sulfonamidas em tratamentos de mamite tem uma eficiência variável de acordo com a susceptibilidade do agente, mas no geral não constituem a primeira escolha.
Pesquise por bulas e nomes comerciais de sulfas no BULÁRIO VETERINÁRIO ONLINE
b.
Distribuição:
As sulfas sistêmicas de ação curta ou intermediária
se distribuem, através de difusão passiva, por todo o organismo, inclusive
líquido cefalorraquidiano, placenta e leite. As demais sulfonamidas têm
distribuição restrita no organismo.
Observação
importante: O fato de
determinada droga atingir a glândula mamária quando administrada sistemicamente não significa que a mesma possa ser usada, por esta via, para o
tratamento de mamites, como é o caso das sulfonamidas.
c.
Metabolismo:
Ocorre em vários tecidos (principalmente o fígado)
e por diversas vias metabólicas. O metabolismo é apenas parcial e uma parte da
droga administrada é eliminada inalterada. Alguns autores responsabilizam os
metabólitos por determinadas reações tóxicas das sulfonamidas, como lesões
cutâneas e fenômenos de hipersensibilização.
d.
Excreção:
As sulfonamidas são eliminadas pela urina, fezes,
bile, leite, suor e lágrimas, mas a via renal é a principal. A acidificação da
urina aumenta a meia-vida plasmática da maioria das sulfonamidas, mas também
eleva o risco de cristalúria; ao contrário, a alcalinização as torna mais
solúveis e acelera sua eliminação.
Observação:
Também para as sulfonamidas
aplica-se a “LEI DA SOLUBILIDADE INDEPENDENTE”, ou seja, as solubilidades de diversas sulfas são independentes umas
das outras. Isto possibilita que associações de 3 ou mais sulfas sistêmicas de
curta ação tenham um efeito terapêutico aditivo, mas reduzido risco de
cristalúria.
APRESENTAÇÕES COMERCIAIS / DOSES:
Ftalilsulfatiazol: Anti-Diarréico Vallée (V), Ftalil (V), Ftalil (V), Dimicin (H) e Parenterin (H);
Mafenida: Otosulf (H);
Succinilsulfatiazol: Não tem apresentações no Brasil;
Sulfacetamida: Avitrim Antibiótico (V), Colírio Farmavet (V), Isopto Cetapred Colírio (H), Oto-Biotic (H), e Paraqueimol (H);
Sulfaclorpiridazina: Coxulid Plus (V) e Mictasol com Sulfa (H);
Sulfadiazina de prata (= argêntica): Dermazine (H), Bactrovet Prata (V);
Sulfadiazina: Tribrissen (V), Vetaglós Pomada (V), Vetrim Velas (V), e Sulfadiazina (H);
Sulfadimerazina = Sulfametazina.
Sulfadimetoxina: Sulfatec Inj. (V);
Sulfadimidina = Sulfametazina;
Sulfadoxina: Borgal (V) e Fansidar (H);
Sulfaetoxipiridazina: Não tem apresentações no Brasil;
Sulfafenazol: Não tem apresentações no Brasil;
Sulfafurazol: Não tem apresentações no Brasil;
Sulfaguanidina: Sulfaguanidina (V);
Sulfamerazina: Anti-Diarréico Vallée (V) e Kaobiotic (V);
Sulfametazina: Biossulfan (V) e Rodissulfa Inj. (V);
Sulfameter: Daimeton (V) e Daiprim (V);
Sulfametilpiridina = Sulfametizol;
Sulfametina = Sulfameter;
Sulfametizol: Não tem apresentações no Brasil;
Sulfametonidina: Não tem apresentações no Brasil;
Sulfametopirazina: Não tem apresentações no Brasil;
Sulfametoxazol: Afectrim (V), Sulfaprim (V), Bactrim (H) e Trimexazol (H);
Sulfametoxidiazina = Sulfameter;
Sulfametoxidina = Sulfameter;
Sulfametoxipiridazina: Masti-Frank Pomada Intramamária (V), Sulfinjex (V) Urofen (H) e Uropac (H);
Sulfametoxipirimidina: Não tem apresentações no Brasil;
Sulfamezatina = Sulfametazina;
Sulfamidina = Sulfaguanidina;
Sulfamidodimetilpirimidina = Sulfametazina;
Sulfamonometoxina = Sulfameter;
Sulfamoxol: Supristol (H);
Sulfanilacetamida = Sulfanilamida;
Sulfanilamida: Cicatrizantol (V), Ungüento Vallée (V), Sulfanilamida Pó (H) e Dermatone (H);
Sulfanilamidopirimidina = Sulfadiazina;
Sulfanilaminotiazol = Sulfatiazol;
Sulfanilguanidina = Sulfaguanidina;
Sulfapiridina: Não tem apresentações no Brasil;
Sulfapirimidina = Sulfadiazina;
Sulfaquinoxalina: Neo Sulmetina (V), Sulfaquinoxalina Duprat (V) e Vetococ SM (V).
Sulfatalidina: Não tem apresentações no Brasil;
Sulfatiazol: Anaperan (H), Averol (V), Kaobiotic (V), e Quemisulfan (V);
Sulfisoxazol: Não tem apresentações no Brasil.
VEJA AS BULAS COMPLETAS NO BULÁRIO VETERINÁRIO ONLINE
